Vielversprechende Wirkstoffe gegen invasive Pilzinfektionen in der Pipeline

Schätzungsweise erkranken weltweit jedes Jahr eine Milliarde Menschen an einer Pilzinfektion. Davon werden etwa 1,6 Millionen an den Folgen ihrer Infektion sterben, eine Zahl, die höher ist als Krankheiten wie Malaria und Tuberkulose.

Zu den wichtigsten Pilzen, die den Menschen infizieren, gehören Aspergillus-Arten, Candida-Arten, Cryptococcus-Arten und Pneumocystis-Arten.

In den Vereinigten Staaten treten invasive Pilzinfektionen (IFIs) immer häufiger auf und sind mit hoher finanzieller Belastung, Morbidität und Mortalität verbunden. Seltene und schwer zu behandelnde invasive Mykosen wie Fusarium-Arten und Scedosporium-Arten nehmen mit zunehmender immungeschwächter Patientenpopulation zu.

Der CDC-Bericht 2019 „Antibiotic Resistance Threats in the United States“ weist auf viele besorgniserregende Pilze hin. Candida auris wurde als dringende Bedrohung aufgeführt, arzneimittelresistente Candida-Arten wurden als ernsthafte Bedrohung aufgeführt und azolresistenter Aspergillus fumigatus stand auf der Beobachtungsliste.

Mindestens zwei Jahrzehnte lang wurden keine neuen Klassen von Antimykotika zugelassen, was die Behandlung von durch diese Organismen verursachten Infektionen angesichts zunehmender Resistenzen und begrenzter Möglichkeiten unglaublich schwierig macht. Im Rahmen des US-amerikanischen Nationalen Aktionsplans 2020 planten das CDC und seine Partnerbehörden, die Antimykotikaresistenz durch Prävention, One Health Surveillance, fortschrittliche Diagnostik, Forschung und internationale Zusammenarbeit anzugehen.

Seit der Entwicklung der ersten Antimykotika in den 1950er Jahren sind vier Hauptklassen von Antimykotika für die Behandlung von IFIs indiziert: Polyene, Triazole, Echinocandine und Pyrimidinanaloga. Die unten aufgeführten Wirkstoffe waren in der Vergangenheit sicher und wirksam, weisen jedoch auch Lücken in ihrem Nutzen auf.

Polyene

Amphotericin B ist das einzige Antimykotikum in der Polyenklasse. Es ist eines der wirksamsten Antimykotika mit dem breitesten Wirkspektrum auf dem Markt. Aufgrund der geringen oralen Bioverfügbarkeit wird es nur intravenös verabreicht, was seinen ambulanten Nutzen einschränkt. Es hat auch damit verbundene Nebenwirkungen, einschließlich infusionsbedingter Reaktionen, Elektrolytstörungen und Nephrotoxizität. Die Neuformulierung von liposomalem Amphotericin B trug zur Verbesserung der Nephrotoxizität bei, es kann jedoch immer noch toxisch für Patienten sein.

Triazole

Für systemische Infektionen stehen die Triazole Fluconazol, Isavuconazol, Itraconazol, Posaconazol und Voriconazol zur Verfügung, es gibt jedoch noch weitere, die topisch verabreicht werden können. Die meisten können oral oder intravenös verabreicht werden, während andere Antimykotika meist nur intravenös verabreicht werden. Obwohl die einfache Verabreichung Vorteile bietet, gibt es bei Azolen Einschränkungen, einschließlich Lebertoxizität, Arzneimittelwechselwirkungen, Teratogenität und QTc-Verlängerung.

Echinocandine

Die Echinocandine Caspofungin, Anidulafungin und Micafungin hemmen die Bildung der Pilzzellwand. Sie haben ein hervorragendes Sicherheitsprofil und verursachen meist Übelkeit oder Erbrechen. Zu den Einschränkungen gehört, dass sie nur intravenös verfügbar sind und obwohl sie gemäß den Richtlinien der Infectious Diseases Society of America ein bevorzugtes empirisches Mittel für die meisten Fälle von Candidämie und invasiver Candidiasis sind, verteilen sie sich nicht gut im Zentralnervensystem (ZNS), in den Augen oder im Harn Trakt.

Pyrimidin-Analoga

Flucytosin ist ein Pyrimidin-Analogon, das normalerweise nicht allein verwendet wird, da es schnell Resistenzen entwickelt. Der Nutzen ist begrenzt, oft als Teil einer Kombinationstherapie wie bei Kryptokokken-Meningitis.

Nachfolgend finden Sie eine Zusammenfassung neuerer Antimykotika, die ihre Vorteile und potenziellen Einsatzmöglichkeiten in der Therapie sowie ihren FDA-Zulassungsstatus ab Juni 2023 hervorhebt.

Fosmanogepix

Fosmanogepix ist ein neuartiger Gwt1-Enzym-Inhibitor, der auf das Pilzenzym (Gwt1) abzielt, das für die Übertragung von Proteinen auf die Pilzzellwand unerlässlich ist. Es wirkt gegen Candida-Arten (außer C. krusei), Cryptococcus neoformans und C. gatti, Azol-resistente Aspergillus-Arten, Fusarium-Arten, Scedosporium-Arten und andere seltene Schimmelpilze. Es weist eine unterschiedliche In-vitro-Aktivität gegen einige Mucorales auf. Es hat sich gezeigt, dass es synergistisch mit Amphotericin wirkt und eine Aktivität im Gehirn aufweist. Zu den Vorteilen von Fosmanogepix gehören eine orale Bioverfügbarkeit von über 90 %, verfügbare IV-Formulierungen, ein breites Wirkungsspektrum und ein günstiges Nebenwirkungsprofil. Es hat noch keine FDA-Zulassung erhalten.

Ibrexafungerp

Ähnlich wie die Echinocandine hemmt Ibrexafungerp die 1,3-Beta-D-Glucan-Synthese in der Pilzzellwand. Es ist das erste Mittel der Triterpenoid-Klasse und weist in vitro Aktivität gegen Aspergillus-Arten, Candida-Arten – einschließlich C. auris, aber nicht C. lusitaniae und C. krusei – und endemische Pilze auf. Es weist keine Aktivität gegen Schimmelpilze auf und weist eine unterschiedliche Aktivität gegen Echinocandin-resistente Pilze auf. Ibrexafungerp könnte als Abschwächungsmittel für IFIs eine Rolle spielen, da es oral verfügbar ist und intravenös untersucht wurde. Es wurde im Juni 2021 von der FDA als orales Medikament mit Indikationen für vulvovaginale Candidiasis (VVC) und das Wiederauftreten von VVC zugelassen. Wie Azole ist es durch seine Black-Box-Warnung hinsichtlich embryonal-fötaler Toxizität und zahlreicher Arzneimittelwechselwirkungen eingeschränkt. In eine laufende Studie, die CARES-Studie, werden in den USA und Indien Patienten mit C. auris-Infektionen aufgenommen, was die Wirksamkeit gegen C. auris weiter unterstreichen könnte.

Olorofim

Olorofim ist ein neuartiger Inhibitor des Dihydroorotat-Dehydrogenase-Enzyms, der die Synthese von Pyrimidin stört. Es handelt sich nicht um ein Antimykotikum mit breitem Wirkspektrum, da es keine Wirkung gegen Hefepilze oder Mucorales-Gruppen hat. Es bleibt wirksam gegen Schimmelpilze wie Coccidioides-Arten, Histoplasma-Arten, Scedosporium-Arten und Lomentospora prolificans. Es wurde als oraler und intravenöser Wirkstoff untersucht und weist eine Bioverfügbarkeit von 45 % bei Gewebeverteilung in Niere, Leber, Lunge und ZNS auf. Es spielt möglicherweise eine Nischenrolle bei der Behandlung dieser seltener auftretenden Pilzinfektionen und ist gut verträglich, wobei es kaum Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten gibt. Derzeit liegt keine FDA-Zulassung vor.

Opelconazol

Opelconazol ist ein Triazol, das zur Inhalation entwickelt wurde. Es wirkt gegen die meisten gängigen Pilze, die Infektionen verursachen, darunter Candida-Arten, Aspergillus-Arten und Cryptococcus-Arten. Aufgrund seiner Optimierung als Inhalationswirkstoff können hohe Konzentrationen in der Lunge erreicht werden, was dazu beiträgt, systemische Nebenwirkungen und Arzneimittelwechselwirkungen zu begrenzen. Es spielt möglicherweise eine Schlüsselrolle bei der Prophylaxe und Behandlung invasiver Atemwegspilzinfektionen, verfügt jedoch noch nicht über die FDA-Zulassung.

Rezafungin

Rezafungin wurde im März zugelassen und bietet Vorteile gegenüber anderen verfügbaren Wirkstoffen. Es handelt sich um ein einmal wöchentlich verabreichtes Echinocandin und ein strukturelles Analogon von Anidulafungin. Es hat eine Halbwertszeit von über 130 Stunden mit einem günstigen Sicherheitsprofil und wird in vielen Formen untersucht, darunter intravenös, subkutan, oral und als Salbe/Gel. Es hat eine ähnliche In-vitro-Aktivität wie die anderen Echinocandine, einschließlich höherer minimaler Hemmkonzentrationen für C. parapsilosis. Rezafungin wird derzeit in der ReSPECT-Studie zur Vorbeugung invasiver Pilzerkrankungen untersucht, die durch Candida-Arten, Aspergillus-Arten und Pneumocystis jirovecii bei Patienten verursacht werden, die sich einer Blut- oder Knochenmarktransplantation unterziehen. Es könnte eine Rolle bei der Prophylaxe nach einer Transplantation spielen und mit seiner einzigartigen einmal wöchentlichen Dosierung auch eine bequemere ambulante parenterale antimikrobielle Therapieoption darstellen. In den STRIVE- und ReSTORE-Studien zeigte es vergleichbare Ergebnisse wie Caspofungin. Es wurde für Erwachsene mit eingeschränkten oder keinen alternativen Möglichkeiten zur Behandlung von Candidämie und invasiver Candidiasis zugelassen. Derzeit ist es nur intravenös erhältlich und enthält Warnhinweise zu infusionsbedingten Reaktionen, Lichtempfindlichkeit und Lebernebenwirkungen.

Oteseconazol

Oteseconazol ist ein Tetrazol, das im April 2022 von der FDA als orales Antimykotikum zur Reduzierung der Häufigkeit wiederkehrender vulvovaginaler Candidiasis zugelassen wurde. Es wird gut vertragen, es treten kaum Kopfschmerzen und Übelkeit auf. Es wurde entwickelt, um im Vergleich zu anderen Wirkstoffen weniger Arzneimittelwechselwirkungen und eine geringere Toxizität zu haben, obwohl es Einschränkungen bei der Nieren- und Leberdosis gibt.

VerschlüsseltAMphotericinB

Encochleiertes Amphotericin B ist eine orale Darreichungsform von Amphotericin B mit dem gleichen breiten Spektrum, die entwickelt wurde, um die Toxizität von intravenösem Amphotericin B zu verbessern. In Studien wie der EnACT-1-Studie wurden vergleichbare Ergebnisse wie bei anderen Wirkstoffen erzielt, wobei nur begrenzte herkömmliche Nebenwirkungen beobachtet wurden.

Kira Voyer, PharmD,ist eine Apotheke für PGY2-Infektionskrankheiten im Denver Health Medical Center.

Kati Shihadeh, PharmD, BCIDP, ist ein klinischer Pharmaziespezialist für Infektionskrankheiten am Denver Health Medical Center. Shihadeh kann unter [email protected] erreicht werden.